Manhattan, 1958. Miriam "Midge" Maisel es una joven casada que parece tener todo lo que podría desear. Su marido, empeñado en hacerse un hueco en el mundo de la comedia, hace todo lo posible para conseguir su sueño a pesar de no tener un talento especial para ello. De forma drástica, la relación entre ambos cambia para siempre.